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Time:2023-07-13 20:56:15
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超雌综合征
XXX综合征，也被称为X三体综合征(triple X syndrome)，其特征是在女性的每个细胞中都有一个额外的(第三个)X染色体，常称为超雌综合征。
超雌综合征是一组性染色体非整倍体疾病（sex chromosome aneuploidy，SCA），以比正常女性多了１条或１条以上Ｘ染色体为特征。本综合征患者染色体组型多数为47，XXX，也有少数为48，XXXX或49，XXXXX；也有些人与正常细胞组型或45，XO嵌合。出生此类患儿的母亲年龄往往较大，但父母染色体不见得有异常改变。大部分患者一般发育正常，但智力低下，而且X染色体数目愈多，智力低下愈严重。主要呈现出不同程度的发育、心理障碍和临床疾病。
据国外评估，这种疾病在每900到1000个活产婴儿会有一个。
国内有数据统计了流产组织标本和产前诊断标本，X三体综合征检出率为0.16％。
临床表现
临床症状严重程度可能因人而异，许多症状为轻度或无症状，约90%的X三体综合征女性终生未被诊断。
患者常常身材高大（80％～89％），青春期身高达到或超过同龄人身高的第75百分位，以下肢生长增加为主，但也有身材矮小病例的报道；一般来说，这些女孩在外表上与正常的孩子是无法区分的。
X三体综合征的婴儿时期肌张力低下（55％～ 71％)；
患者青春期性腺发育大多正常，性早熟与卵巢发育不良并不常见。外生殖器与正常女性相同，性腺发育不良，但多数卵巢内可存在正常卵泡，部分人有小子宫。虽然卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)的发病率有所增加，但是成功妊娠的报道更多，X三体综合征的女性通常能够成功怀孕并产下健康的婴儿。
X三体综合征患者一般没有显著的外貌异常，可能会有轻微的特点如内眦赘皮、眼距过宽、小指内弯等（约50％)
X三体综合征患者在婴幼儿时期更容易出现语言与运动发育迟缓，独立行走年龄平均为16.2月（在11～22月龄之间），说出第一个单词平均年龄为１８．５月（在12～ 40月龄之间)。
X三体综合征患者言语智商较行为智商得分低，综合智商为55～115不等，大部分在平均或以上水平，只有5％～10％伴有智力障碍。与普通人群相比，认知障碍和学习困难更常发生。
(Attention deficit and hyperactivity disorder， ADHD)俗称多动症，X三体综合征患者的患病率是正常女性人群的3.7倍，患自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)与常人无明显差异。X三体综合征患者语言能力的障碍可能会加剧她们在社会环境中的焦虑，如学校，并导致低自尊，社交回避，和更多的行为问题。据报道，患有X三体的女孩的ADHD发病率约为25-35%，其症状包括注意力不集中、执行功能差和注意力分散等。
X三体综合征患者可能会有较轻的泌尿生殖系统或心血管系统畸形，如独肾、卵巢畸形和房间隔缺损等，对一些自身免疫疾病的易感风险增加。
X三体综合征患者罹患系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的风险增加至 2.5倍；罹患干燥综合征（primary Sjogren syndrome，pSS）的风险增加至 2.9倍。
随着 X染色体数目的增加，在 48，XXXX 和49，XXXXX患者中先天性畸形、外貌异常、发育迟缓、智力障碍等临床表现会更显著，如小头、小颌畸形、多指并指、动脉导管未闭、癫痫与卵巢功能缺失等。而身高则比 47，XXX 患者降低。除此之外，49，XXXXX患者还常见心血管异常和桡尺骨的骨性结合、牙齿异常等骨发育异常，常有免疫球蛋白的异常，更易遭受感染。
病因
额外的 X染色体来源于生殖细胞分裂时的不分离事件，可以发生在形成配子时，亦可发生在形成受精卵后，从而形成嵌合核型。研究显示 X 染色体的不分离 58%～63%发生于第一次减数分裂时期，16%～17.4%发生于第二次减数分裂时期，18%～19.6%发生于受精卵形成后。
正常女性从父亲那里继承一条X染色体，从母亲那里继承一条。患有三X综合症的女性可以从父母其中一方那里继承额外的X染色体，但更常见的是从母亲那里继承额外的X染色体。早期研究表明，患有三X型X综合征的婴儿的母亲的平均年龄为33岁，高于平均年龄。
正常女性体内，位于X染色体上的失活中心（X chromosome inactivation center，XIC）的基因表达会使 X染色体随机失活，保证每个细胞中只有1条 X染色体有活性。
X染色体上与Y 染色体有同源的特定区域，即拟常染色体区（pseudoautosomal regions，PAR），是不会失活并且保持基因表达活性的。
PAR 位于X 染色体短臂和长臂的末端，长度分别为 2.7Mb（PAR1）和0.33Mb（PAR2），对于性染色体同源配对的正常发生不可缺少，还携带有与哮喘、精神障碍、白血病等疾病相关的基因，其中研究最清晰的是与身材矮小、骨发育异常相关的 SHOX基因。
X染色体上还有大约5%～10%的基因也逃逸了失活，如一些长非编码 RNA 和 DDX3X、KDM5C等抑癌基因。因此推断，由于患者体内存在多条X染色体，导致以上区域基因的表达异常增多，从而表现出超雌综合征的特点。
治疗
超雌综合征临床表现差异大，相应的预后也变化不一，有的患者无需治疗可正常生活，而有的患者伴有较严重的先天畸形或认知、心理障碍，生活质量较低。核型是影响预后的重要因素之一。46，XX/47，XXX嵌合核型的患者比 100% 47，XXX患者预后良好，而 49，XXXXX 患者常因严重心力衰竭和感染性疾病预后较差。还有研究表明与出生后才诊断的患者相比，出生前就已诊断的女性一般会有更好的发展、教育结局以及更融洽的人际关系，提示尽早进行干预可能对改善预后有所帮助。
再发风险评估
母亲年龄对超雌综合征的发生有显著影响，其发病概率从母亲年龄 33 岁时的1/2500 上升至 43 岁时的1/450。有研究估算超雌综合征的再发风险<1%。
没有确切证据证明，曾经生育过超雌综合征是独立于母亲年龄存在的再发风险因素。超雌综合征女性中，没有观察到染色体三体性疾病的再发，提示超雌综合征与生育染色体异常后代风险关联性不高。关于超雌综合征其他核型患者生育方面的报道少见，所以并无相关再发风险的数据支持。
参考文献：《中国产前诊断杂志（电子版）》2021年第13卷第4期《超雌综合征的病例报道及文献综述》
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